Klinik araştırmaların temel amacı; insanlar için üretilecek olan ilaçların, biyolojik ürünlerin, tıbbi cihazların, tedavi yöntemlerinin veya sağlıkla ilgili girişimlerin güvenliliğini, etkinliğini ve kalitesini bilimsel yöntemlerle araştırıp değerlendirmektir [1].
Klinik araştırma, insanlarda hastalıkların tanı, tedavi ve önlenmesine yönelik yapılan tüm çalışmaları kapsarken; klinik deneyler, özellikle ilaç, cihaz ve aşıların güvenlilik ve etkinliğini değerlendiren araştırmalardır [2].
Ayrıca Klinik araştırmalar, tanı ve tedavi yöntemlerinin güvenlilik ve etkinliğini değerlendirmede en değerli bilimsel çalışmalardır [3].
Bunların yanı sıra Güvenilir sonuçlar için sistematik planlama şarttır. Aksi halde Yanlış çalışma tipi seçimi geri döndürülemez metodolojik hatalara yol açabilir [4].
Klinik Araştırmaları Kimler Yapar?
Klinik araştırmalar çok paydaşlı bir yapı içinde yürütülür:
Sponsor
Araştırmaları geliştiren onları finanse eden ve genel sorumlulukları taşıyan taraftır.
Sponsorlar şunlar olabilir: İlaç ve biyoteknoloji firmaları, tıbbi cihaz üreticileri, üniversiteler, kamu kurumları veya araştırma kuruluşları.
Araştırmacı / Sorumlu Araştırmacı
- Genellikle hekim veya diş hekimi olur
- Araştırmanın yürütüldüğü merkezde baş araştırmacı olarak yer alır.
Klinik Araştırma Ekibin de Kimler Yer alır
- Yardımcı araştırmacılar (Sub-I)
- Klinik araştırma koordinatörleri (CRC)
- Hemşireler (Study Nurse)
- Eczacılar
- Veri yöneticileri
Etik Kurul
Etik kurulun önemi çalışmalar başlamadan önce çalışmaların etik kurallara ve ilkelere uygun olup olmadığına onay vermektir. Etik kurulların buradaki amacı çalışmada yer alacak olan gönüllülerin haklarını, güvenliğini ve mahremiyetini korumaktır.
Yetkili Otorite
- Klinik araştırmalarda Türkiye’deki yetkili otoriterler T.C. Sağlık Bakanlığı – Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) dır [5, 6].
Tıbbi Araştırma Türleri
- Primer araştırma
- Preklinik çalışmalar
- Klinik araştırmalar
- Epidemiyolojik araştırmalar
- Sekonder araştırma
- Mevcut verilerin analizi ve değerlendirilmesi
Klinik Araştırmanın Aşamaları
- Planlama aşaması
- Araştırma sorusu ve hipotez
- Literatür taraması
- Çalışma tasarımı ve popülasyon seçimi
- Etik onay ve bilgilendirilmiş onam
- Uygulama aşaması
- Randomizasyon ve körleme
- Veri toplama
- İstatistiksel analiz
Klinik Araştırma Sınıflandırması
- Tanımlayıcı (Descriptive) çalışmalar
- Analitik (Explanatory) çalışmalar
- Gözlemsel
- Deneysel (intervansiyonel)
Tanımlayıcı Çalışmalar
- Vaka raporları
- Vaka serileri
- Sürveyans çalışmaları
- Hipotez oluşturucu niteliktedir
Gözlemsel (Non-intervansiyonel) Çalışmalar
- Gerçek yaşam verileri
- Müdahale yoktur
- Türleri:
- Vaka-kontrol
- Kohort (prospektif / retrospektif)
- Kesitsel çalışmalar
Deneysel (Intervansiyonel) Çalışmalar
- Müdahale içerir
- Klinik deneyler ve preklinik çalışmalar
- Amaç:
- Güvenlilik
- Etkinlik
- Karşılaştırmalı değerlendirme
Randomize Kontrollü Çalışmalar (RCT)
- Klinik araştırmalarda altın standart
- Müdahale ve kontrol grubu
- Randomizasyon ile bias azaltılır
- Yeni ilaç ve tedavilerin değerlendirilmesinde kullanılır
Deneysel Çalışma Tasarımları
- Paralel grup tasarımı
- Çapraz (crossover) tasarım
- Eşleştirilmiş (matched pairs) tasarım
- PROBE (open-label, blinded endpoint)
[2,4]
Randomizasyon Türleri
- Basit randomizasyon: Yazı-tura, zar, rastgele sayı tablosu gibi yöntemlerle yapılan tamamen rastgele atama.
- Blok randomizasyon: Gruplar arasında katılımcı sayısı dengesini sağlamak için önceden belirlenmiş bloklar içinde randomizasyon.
- Tabakalı randomizasyon: Yaş, cinsiyet, merkez gibi önemli karıştırıcı faktörlere göre tabakalar oluşturularak her tabaka içinde randomizasyon yapılması.
[2,4,5]
Körleme (Blinding)
- Açık etiketli (open-label)
- Tek kör
- Çift kör
- Üçlü kör
- Bias’ı azaltmada kritik öneme sahiptir
Örnekleme Yöntemleri
- Olasılıklı örnekleme
- Basit rastgele
- Tabakalı
- Küme
- Olasılıksız örnekleme
- Kolayda örnekleme
- Amaçlı örnekleme
- Kota örnekleme
Sonlanım Noktaları (Endpoints)
- Primer endpoint
- Hipotezi test eden ana sonuç
- Sekonder / surrogate endpoint
- Destekleyici ölçümler
- Yaşam kalitesi önemli bir ölçüttür
Bias ve Confounder Kavramları
- Seçim bias’ı
- Performans bias’ı
- Değerlendirici bias’ı
- Confounder’lar sonuçları etkileyebilir
- Randomizasyon ve körleme ile azaltılır
Araştırma sürecinde seçim, ölçüm, analiz ve yayın aşamalarında bias oluşabilir. Randomizasyon ve körleme bu riski azaltır [2,3].
Preklinik Çalışmalar
- Klinik deneylerin temelini oluşturur
- Türleri:
- In vitro (hücre)
- In vivo (hayvan)
- In silico (bilgisayar modelleri)
- İnsan biyolojisini tam yansıtmayabilir
[4].
Klinik Deney Fazları
- Faz 0: Mikro-doz çalışmaları, farmakokinetik değerlendirme
- Faz I: Sağlıklı gönüllüler üzerinde güvenlilik ve maksimum tolere edilen doz çalışmaları.
- Faz II: Hasta grubu üzerinde etkin doz ve terapötik etki çalışmaları
- Faz III: Geniş hasta popülasyonunda etkinlik ve güvenlilik (ruhsat öncesi)
- Faz IV: Ruhsat sonrası izlem ve farmakovijilans
[2,4].
4. İzleme, Denetim ve Regülasyon
- ICH-GCP kurallarına uyum
- Bağımsız denetimler (audit), FDA formları (483, 1571, 1572 vb.)
- Veri bütünlüğü, hasta güvenliği ve etik uygunluk ön plandadır
5. Etik İlkeler
- Nuremberg Kodu, Helsinki Bildirgesi, Belmont Raporu
- Bilgilendirilmiş onam, yarar–zarar dengesi, gönüllülük
- Hassas/vulnerable grupların korunması
- Klinik araştırmalarda maliyet, zaman ve hasta alımındaki zorluklar
[2]
Türkiye’nin genç nüfusu, hasta çeşitliliği, gelişmiş sağlık altyapısı ve deneyimli araştırmacıları sayesinde klinik araştırmalar için yüksek potansiyele sahip olduğu ifade edilmektedir. Buna karşın, araştırma sayısının Avrupa ve ABD’ye kıyasla düşük kaldığı, bunun nedenleri arasında finansman yetersizliği, nitelikli insan kaynağı eksikliği, merkezlerin araştırma yükü ve teşvik mekanizmalarının sınırlı olması gösterilmektedir [7].
Araştırmacı İlaç Firmaları Derneği’nin desteği ile IQVIA tarafından 2020 yılında hazırlanan raporda Türkiye’de klinik araştırmaların ekonomik, sosyal ve bilimsel faydalarını ortaya koyuyor. Rapora göre klinik araştırma altyapısının, kapasitesinin ve becerilerinin geliştirilmesiyle birlikte Türkiye klinik araştırmalardan ileride yıllık 1 milyar dolarlık ekonomik değer üretebilecek.
36 araştırmacı ilaç şirketini temsil eden Araştırmacı İlaç Firmaları Derneği’nin (AIFD) desteğiyle, araştırma şirketi IQVIA tarafından hazırlanan “Türkiye İçin Klinik Araştırma Stratejisinin Faydaları-Yenilik Temelli Büyüme İçin Yol Haritası” başlıklı raporun bulguları 17 Eylül Perşembe günü düzenlenen TÜSEB Biyoteknoloji Sempozyumu’nda açıklanmıştı.
Raporda Türkiye ilaç pazarı büyüklüğünde dünyada 17’nci sırada gözükürken, toplam klinik araştırma sayısında 26’ncı sırada yer alıyor. Türkiye eğer 521 olan klinik çalışma sayısını 3 katına çıkarırsa 8 yıl içerisinde 2027’de ilk 10 klinik araştırma ülkesi arasına girebileceği de belirtilmiştir [8].
Kaynaklar
- World Medical Association. Declaration of Helsinki – Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects
- Kandi, V., & Vadakedath, S. (2023). Clinical Trials and Clinical Research: A Comprehensive Review. Cureus, 15(2), e35077. https://doi.org/10.7759/cureus.35077
- Çaparlar, C. Ö., & Dönmez, A. (2016). Bilimsel araştırma nedir, nasıl yapılır. Turk J Anaesthesiol Reanim, 44(4), 212-218.
- Kiani, A. K., Naureen, Z., Pheby, D., Henehan, G., Brown, R., Sieving, P., Sykora, P., Marks, R., Falsini, B., Capodicasa, N., Miertus, S., Lorusso, L., Dondossola, D., Tartaglia, G. M., Ergoren, M. C., Dundar, M., Michelini, S., Malacarne, D., Bonetti, G., Donato, K., … INTERNATIONAL BIOETHICS STUDY GROUP (2022). Methodology for clinical research. Journal of preventive medicine and hygiene, 63(2 Suppl 3), E267–E278. https://doi.org/10.15167/2421-4248/jpmh2022.63.2S3.2769
- T.C. Sağlık Bakanlığı. Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik (Resmî Gazete)
- Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK). Klinik Araştırmalar Rehberleri
- Yanardağ, E. C., Pişkin, Y., & Avunduk, A. T. E. (2023). Türkiye’de Klinik Araştırma Süreci: Mevcut Durumun Değerlendirilmesi. Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Lokman Hekim Tıp Tarihi ve Folklorik Tıp Dergisi, 13(2), 268-274.
- Medimagazin. (t.y.). Klinik araştırma raporu: Türkiye 2027’de en çok klinik araştırma gerçekleştiren 10 ülkeden biri olabilir. https://medimagazin.com.tr/guncel/klinik-arastirma-raporu-turkiye-2027de-en-cok-klinik-arastirma-gerceklestiren-10-ulkeden-biri-olabilir-91380
Bu makaleyi 5 dakikada okuyabilirsiniz.
Moleküler Biyoloji ve Genetik
Baran Yücel