Caenorhabditis elegans üzerinde yapılan bir çalışma, gen kaybının hücrelerde atık ürünlerin birikmesine yol açabileceğini ortaya koymaktadır.
MIT’li biyologlar, tüm ailesel amiyotrofik lateral skleroz vakalarının (ALS) yüzde 40’ını oluşturduğuna inanılan bir genin fonksiyonunu keşfettiler. ALS hastalığı çalışmaları, bu genin belirli bir bölgesinde anormal şekilde genişletilmiş bir DNA bölgesinin hastalığa neden olabileceğini göstermiştir.
Mikroskobik solucan Caenorhabditis elegans ‘ın model alındığı bir araştırmada, araştırmacılar, genin, lizozomlar olarak bilinen yapılarla atık ürünleri uzaklaştırmak için hücrelere yardımcı olmada önemli bir role sahip olduğunu buldular. Gen mutasyona uğradığında, bu istenmeyen maddeler iç hücreler oluşturur. Araştırmacılar, durumun, insanlarda ALS hastalarının nöronlarında da meydana gelirse, bu hastaların bazı semptomlarını hesaba katabileceğine inanmaktadır.
H. Robert Horvitz;
“Çalışmalarımız, böyle bir genin aktiviteleri engellendiğinde neler olduğunu göstermektedir. Lizozomal fonksiyonda bozukluklar. ALS’nin bazı özellikleri, iltihaplanma gibi lizozomal fonksiyon bozukluklarından kaynaklanmaktadır, ”diyor
C9orf72 olarak bilinen bu gendeki mutasyonların, Amerika Birleşik Devletleri’nde yaklaşık 60.000 kişiyi etkilediği tahmin edilen frontotemporal demans (FTD) olarak bilinen başka bir nörodejeneratif beyin bozukluğuna da bağlanmıştır.
Anna Corrionero;
“ALS ve FTD’nin artık farklı hastalıklarla aynı hastalık yönleri olduğu düşünülmektedir. Mutasyona uğradığında, sadece ALS’ye neden olan genler ve sadece FTD’ye neden olan genler vardır, fakat mutasyonların ALS veya FTD’ye veya ikisinin bir karışımına neden olabileceği başka birçok gen vardır, ”diyor.
C. elegans embriyoları, Sağda alfa-1 eksik embriyoda bir floresan protein ile etiketlenmiş anormal yumurta sarısı görülebilir.
Resim: Anna Corrionero Saiz
Genetik bağlantı
Bilim adamları, iki veya daha fazla aile üyesi hastalığa yakalandığında ortaya çıkan ailesel ALS’ye bağlı düzinelerce gen tespit ettiler. Doktorlar genetiğin, hastalığın% 90’ını oluşturan, daha yaygın olan hastalığın ailesel olmayan vakalarında da bir faktör olabileceğine inanmaktadır.
Şimdiye kadar tanımlanan tüm ALS’ye bağlı mutasyonlardan C9orf72 mutasyonu en yaygın olanıdır ve aynı zamanda frontotemporal demans hastalarının yaklaşık yüzde 25’inde bulunur. MIT ekibi, genin işlevini, alfa-1 olarak bilinen eşdeğer bir geni olan C. elegans’ta incelemeye koydu.
Alfa-1’den yoksun olan solucanların çalışmalarında, araştırmacılar, kusurların embriyonik gelişimde erken ortaya çıktığını keşfettiler. C. elegans embriyoları, yumurtadan çıkmadan önce onları sürdürebilmeleri için yardımcı olan bir yumurta sarısına sahiptir ve embriyolar, alfa-1’in eksik olduğu durumlarda, araştırmacılar, embriyoları çevreleyen sıvı içinde yüzen sarının “lekeleri” buldular.
Bu, araştırmacıların gen mutasyonunun, hücre içine emildikten sonra yumurta sarısının lizozomal bozulmasını etkilediğini keşfetmesine yol açtı. Hücresel atık ürünleri de ortadan kaldıran lizozomlar, birçok çeşit molekülü parçalayabilen enzimleri taşıyan hücre yapılarıdır.
Lizozomlar içeriklerini (örneğin yumurta sarısı) bozunduklarında, diğer materyalleri parçalayabildikleri daha sonra bölünmüş tübüler yapılara dönüştürülürler. MIT ekibi, alfa-1 mutasyonu ve bozulmuş lizozomal bozulma gösteren hücrelerde, lizozomların yeniden yapılamadığını ve hücrenin atık giderme sürecini bozarak yeniden kullanılamayacağını bulmuştur.
Corrionero, “Lizozomlar gerektiği kadar reform yapmıyor gibi görünüyor ve hücrelerde birikir” diyor.
C. elegans embriyoları için, bu, yumurta sarısında bulunan besin maddelerini düzgün bir şekilde ememedikleri anlamına gelir ve bu da açlık koşulları altında hayatta kalmalarını zorlaştırır. Araştırmacılar, hayatta kalan embriyoların normal olduğunu ortaya koydu.
Massachusetts Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Başkanı Robert Brown, çalışmanın bilim adamlarının C9orf72 geninin normal işlevini anlamalarına önemli bir katkı olduğunu anlatıyor.
Çalışmaya dahil olmayan Brown, “Bu genin önemli bir rol oynadığı vezikül olgunlaşmasının aşamalarını tam olarak incelemek için solucan genetiğinin gücünü kullandılar” diyor.
Nöronal etkiler
Araştırmacılar, C9orf72 geni tarafından kodlanan insan proteinini sentezleyerek C. elegans embriyolarında alfa-1 kaybının etkilerini kısmen tersine çevirebildiler. Corrionero, “Bu, solucan ve insan proteinlerinin aynı moleküler işlevi yerine getirdiğini gösteriyor” diyor.
C9orf72’nin kaybı, insan nöronlarında lizozom işlevini etkiliyorsa, bu hücrelerde yavaş, kademeli bir atık ürün birikmesine yol açabilir. ALS genellikle, motor korteksin hücrelerini etkiler, bu da hareketi kontrol eder ve omurilikteki motor nöronları, frontotemporal demans ise beynin korteksinin ön bölgelerini etkiler.
Corrionero, “Eğer hücrelerin hayatta kalmasını etkileyebilecek ve hastalığa yol açabilecek nöronlar gibi çok uzun sürelerdeki hücrelerde düzgün bir şeyleri bozamazsanız,” diyor.
Birçok ilaç şirketi, mutant C9orf72’nin ifadesini engelleyecek ilaçları araştırıyor. Yeni çalışma, bu tür ilaçlarla ilgili çalışmalarda dikkat edilmesi gereken bazı yan etkileri ortaya koymaktadır.
Corrionero, “C9orf72 ifadesini azaltan ilaçlar üretiyorsanız, lizozomal homeostazda sorunlara neden olabilirsiniz” diyor. “Herhangi bir ilacı geliştirirken olası yan etkileri izlemek için dikkatli olmalısınız. Gözlemlerimiz, ALS / FTD hastalarında C9orf72’yi inhibe eden ilaçların araştırılmasında bazı şeylerin araştırılmasını önermektedir. ”
Araştırma, bir EMBO doktora sonrası bursu, ALS Terapi İttifakı hibesi, Rose ve Douglas Barnard’ın (79) McGovern Enstitüsü’ne bir armağanı ve Halis Ailesi Vakfı’ndan MIT Yaşlanma Beyin Girişimi’ne hediye olarak finanse edildi.
Bu makaleyi 4 dakikada okuyabilirsiniz.
Moleküler Biyoloji ve Genetik
