Nadir görülen ve zayıflatıcı bir nörogelişimsel bozukluk olan Rett Sendromlu insanlar, otizme benzer birçok özelliğe sahiptir. Şimdi MIT’deki araştırmacılar, bozuklukta önemli bir rol oynayan bir proteini tespit ettiler. Araştırmacılar, protein, Histone deasetilaz 3 (HDAC3), bozulma bilişsel ve sosyal bozukluk yol açabilir bulundu.
Nature Neuroscience dergisinde yayınlanan bulgu, bu bozukluğun tedavisinde potansiyel bir hedefin yanı sıra Rett Sendromu için yeni bir araştırma cenneti açabilir. MIT’de Picower Öğrenme ve Bellek Picower Enstitüsünde Li-Huei Tsai laboratuvarında eski postklinik olan baş yazar Alexi Nott’a göre, otizm spektrum bozukluğu ve öğrenme güçlükleri konusundaki anlayışımıza da etkileri olabilir.
Rett Sendromu, beynin ağırlıklı olarak kızları etkileyen nadir görülen bir genetik bozukluk olup motor fonksiyon bozukluğu ve zihinsel yeteneklere neden olur. Bozukluğa sahip çocuklar tipik olarak, sıkıntı yaratan, aynı zamanda otistik özellikleri olan ayırıcı tekrarlayan el hareketleri geliştirirler.
Sendromun MeCP2 geninde mutasyona neden olduğu bilinmektedir. Önceki araştırmalar, bu mutasyonun bir etkisinin, genin protein kompleksi NCoR / HDAC3 ile etkileşime girmesini önlemek olduğunu gösterdi.
Bununla birlikte, beyindeki HDAC3 proteininin kesin işlevi hala net değildir. Nott ve meslektaşları proteinin bilişte rol oynayıp oynamadığını araştırmak için farelerde HDAC3’ü silindikleri deneyleri gerçekleştirdiler.
HDAC3 kaybının sosyal ve zihinsel bozulmaya ve motor koordinasyon kaybına neden olduğunu ve Rett Sendromlu hastalarda görülen ayırıcı el sıkışmasına benzer tekrarlayıcı eylemler olduğunu keşfettiler.
HDAC3’ü daha fazla incelediğinde, proteinin sinaps fonksiyonu ve sinir uyarılarının iletimi dahil nöronal genlerin bir alt grubunu düzenlediğini buldular.
Araştırmacılar daha sonra Rett Sendromu modelinde MeCP2 bulunan fareleri incelemişler ve HDAC3’ün bu genlere bağlanamadığını bulmuşlardır.
Nott, “HDAC3’ün bu genleri doğrudan düzenlediği ve bunun MeCP2’ye bağımlı olduğu görülüyor” diyor.
HDAC3 proteininin genleri nasıl düzenlediğini anlamak için araştırmacılar daha sonra onları analiz ettiler. Özellikle, transkripsiyon faktörleri olarak bilinen düzenleyici proteinlerin bağlanabileceği herhangi bir motif veya DNA sekansı kalıplarını tespit etmeyi umuyorlardı. Transkripsiyon faktörleri, genlerin genomda açılıp kapatılmasını kontrol eden proteinlerdir.
HDAC3 tarafından aktive edildiği ortaya çıkan genlerde zenginleştirilmiş FOXO transkripsiyon faktörleri olarak adlandırılan motifleri buldular. Nott’a göre, bu FOXO transkripsiyon faktörleri, MeCP2 ile aktive olduğu görülen genlerde de zenginleştirildi.
HDAC3 silindiğinde, FOXO transkripsiyon faktörlerinin yeteneğinin azaldığını ve gen ekspresyonunda bir düşüşe neden olduğunu buldular.
FOXO transkripsiyon faktörlerinin asetilasyonu DNA’ya bağlanma yeteneklerini etkilediği için bu mantıklıydı. HDAC3’ü silme DNA’ya bağlanma yeteneklerini azaltarak FOXO transkripsiyon faktörlerinin asetilasyon seviyelerini arttırdı.
Bu etkinin Rett Sendromlu kişilerde görülebileceğini bulmak için, araştırmacılar genetik mutasyonla HDAC3 ve MeCP2’nin bağlanmasını engelleyecek bir hastadan alınan hücreleri analiz ettiler.
Yazarlar, hasta hücrelerini, embriyonik kök hücre benzeri bir duruma yeniden programlanmış, indükte pluripotent kök hücreler veya erişkin hücreler olarak elde etti. Bunlar daha sonra sinir öncü hücreler içine yeniden programlandı.
Nott, “Bu Rett mutasyonunun varlığında HDAC3 bağlanmasının azaldığını ve transkripsiyon faktörü FOXO3’ün bağlanmasının azaldığını gördük ve bu azalmış gen ifadesine karşılık geldi” diyor.
Nottr, araştırmacılar CRISPR / Cas9 gen düzenleme aracını kullanarak hücrelerdeki Rett mutasyonunu düzelttiklerinde hem HDAC3 hem de FOXO3 bağlarının iyileştiğini ve gen ekspresyonundaki değişiklikler ortadan kaldırıldığını söylüyor Nott.
Araştırma, Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde nöroloji profesörü olan ve araştırmaya katılmayan Hongjun Song’a göre, klasik bir DNA bağlayıcı protein olan HDAC3’e, histon değiştirici bir enzim olan güzel MeCP2’ye bağlandı. “Bu nedenle, önemli nöronal fonksiyonu düzenlemek için farklı epigenetik mekanizmaları birbirine bağlar” diyor.
Song MeCP2’nin mutasyonu Rett sendromuna neden olduğundan, bu çalışma potansiyel terapötik tedavi stratejileri de sunmaktadır “diye ekliyor Song.
Nott, bulguların araştırmacılara Rett Sendromunun arkasındaki mekanizmanın araştırılması için yeni bir yol ve potansiyel tedaviler sunması gerektiğini belirtti.
Bununla birlikte, HDAC3 kompleksinin otizm spektrum bozukluğu veya zihinsel sakatlığa neden olduğu bilinen mutasyonlardan etkilenecek diğer temel bileşenlerinin bulunduğundan, aynı zamanda daha geniş bir etki yaratabilir.
“Otizm ve zihinsel engellilik ile bağlantıları bulunan kompleksin ek bileşenlerinde mutasyonlar mevcut olduğundan, henüz test edilmemesine rağmen, HDAC3 ile gen ifadesinin düzenlenmesinin daha yaygın olacağına inanıyorum” diyor.
Bu makaleyi 4 dakikada okuyabilirsiniz.
Moleküler Biyoloji ve Genetik
