Fare genetiği üzerinde yapılan bir ve insan genetiği üzerinde yapılan iki çalışma, obezite ve diyabet gelişiminde iki proteinin; adenil siklaz ve melanokortin 4 reseptörünün, rolünü tanımlamaktadır.
Şekil: Hipotalamustaki fare nöronları (kırmızı, çekirdekler mavi) ve birincil siliaları (yeşil).
Çoğu mememli hücresi, birincil silium denilen çevredeki ortamı algılayan anten benzeri, hareketli olmayan bir yüzey projeksiyonuna sahiptir. 8 Ocak’ta Nature Genetics’de yayınlanan bir araştırmada, hipotalamustaki nöronların silialarında lokalize olan proteinlerin farelerde gıda alımını kontrol ettiği belirtilmektedir. Ayrıca, aynı tarihte yine Nature Genetics’de yayınlanan iki insan genetiği çalışması, obezite ve diyabet riskindeki artışı, Pakistan, Grönland ve Birleşik Devletler’de yaşayan insanlarda tespit ettikleri bir nöronal siliar genin varyantına; adenil siklza 3 (ADCY3)’e bağlamışlardır.
Araştırmaya dahil olmayan Indianapolis’teki Purdue Üniversitesi’nde biyolog olarak çalışan Nick Berbari çalışma için; “Farelerle yapılmış bu çalışmadan çıkan yayın, enerji homeostazı ve beslenme davranışları için beyindeki siliaların önemli olduğu konusundaki fikir birliğine katkı sağlamaktadır” demiş ve şunları eklemiştir; “Silia fonksiyonunun, sadece nadir siliopati vakaları dışında, genel populasyon için nasıl önemli olabileceği hakkında düşünmek gerçekten ilginç.”
Çalışmanın yazarlarından, San Francisco, Kaliforniya Üniversitesi’nde genetikçi olan Christian Vaisse, The Scientist’e; siliopatilerin –primer siliayı etkileyen genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanan nadir hastalıklar- ekstra el ve ayak parmakları, retinal dejenerasyonl ve obezitenin de dahil olduğu çeşitli semptomlar üretebileceğini söylemiştir. Vaisse açıklamasını şu cümleyle sürdürmüştür; “Oldukça yakın bir zamanda, yetişkin bir farenin tüm sinir hücrelerinden primer silianın genetik olarak kaldırılması obeziteye neden olduğu için siliopatilerdeki obezitenin nöronlardaki birincil siliumun rolüyle bağlantılı olduğu bulunmuştur.”
Besin alınımını düzenleyen sinyal yolağına dahil, bir G-protein bağlı reseptör (GPCR) olan melanokortin 4 reseptörünü (MC4R) kodlayan gendeki mutasyonlar, şiddetli obezitenin en yaygın genetik nedenleri arasındadır. Vaisse ve meslektaşları, fare hipotalamusundaki bazı nöronlardaki birincil silialarda MC4R’nin fazla olduğunu bulmuşlar, fakat insanlarda, MC4R genindeki obeziteyle ilişkili iki genetik mutasyonun bu fazlalaşmayı önlediğini belirtmişlerdir.
Vaisse, “Burada bulduğumuz şey, siliopatileri ve vücut ağırlığının düzenlenmesini bağdaştıran şey; melanokortin 4 reseptörünün kendisidir. Mutasyonunun insanlarda şiddetli obeziteye neden olduğu bu reseptöri aslında ifade edildiği nöronların primer siliasında lokalizedir” demiştir.
Yazarlar ayrıca, MC4R’nin, diğer iki çalışmada insanlar arasında ifadelendiği genin obeziteyle bağlantılı bulunduğu ADCY3 proteiniyle primer siliada birlikte lokalize olduğunu belirtmişlerdir. ADCY3’ün kaybedilmesinin farelerde obeziteye yol açabileceği daha önceden gösterildiğinden, Vaisse ve arkadaşları sonrasında spesifik olarak adenil siklazı MC4R içeren nöronların silialarında bloke etmişlerdir. Bu blokeye maruz kalan fareler kontrol grubu farelerine oranla daha fazla yemek yemiş ve daha fazla kilo almışlardır. Bu nedenle denilebilir ki; silialarda ADCY3 sinyalizasyonunu veya MC4R lokalizasyonunu bozmak obeziteye yol açabilir, bu durum da besin alımının ve enerji dengesinin nöronal regülasyonunda primer siliaların rolünü pekiştirmektedir.
Araştırma dışında bir bilim insanı olan Ohio Devlet Üniversitesi biyologlarından Kirk Mykytyn araştırmadan; “Bu çalışma bize, primer siliaların rolüyle ilgili daha önemli moleküler fikirler üretme yolunu açmıştır. Melanokortin 4 reseptörlü silialar ve obeziteyi birbirine bağlayan heyecan verici bir bulgu” diye bahsetmekte ve eklemektedir, “Çalışmayı takiben akla ilk gelen soru aslında siliumun çinde reseptör sinyali olup olmadığıdır, fakat bu teknik açıdan zorlayıcıdır.”
Berbari, “Esas büyük resim (soru) şu olmalı: nöronlar üzerindeki bu siliaların başka davranışlar üzerinde etkisi olabilir mi?” demekte ve siliaların beynin her yerindeki nöronlarda bulunması nedeniyle, öğrenme ve hafızayı ve duygusal durumu etkileyebileceğini açıklamaktadır.
Vaisse’nin çalışma grubunun bir sonraki adımda üzerinde odaklanacağı soru; insanları obeziteye yatkın hale getiren diğer genlerin primer siliada nasıl işlev gördüğüdür. Vaisse, “Çoğu durumda işe yarayan ilaçları bulamamamızın nedenlerinden biri sistemin biyolojisini yeterince anlamamış olmamız yani daha kesin bir ifadeyle, primer siliadaki MC4R sinyalizasyonunun down-stream düzenlenmesinde ne olduğunu bilmiyor oluşumuzdur” demekte ve “İşte bu yüzden bunu daha iyi anladığımız zaman, aslında MC4R nöronlarındaki primer silia sinyalizasyonunu daha da down-stream düzenleyen ve bu yolakta genetik defeklere sahip olan hastaları daha büyük bir bölümüne yardımcı olabilecek ilaçları bulabilir” diye eklemektedir.
Çeviri: Aslıhan Esra Bildirici
Kaynak: https://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/51261/title/Primary-Cilia-in-Neurons-Linked-to-Obesity/
Bu makaleyi 4 dakikada okuyabilirsiniz.
Yönetici 