Özetle;
Anti-otofaji ilaç klorokin bazı kanser hastalarının duyarlılığını azaltmaya benzersiz bir yöntem olabilir.
Beyin tümörünün MR görüntüleri. (Stok görüntü)
Kaynak © stockdevil / Fotolia
Beyni kanseri kemoterapiye ve daha sonra hedefe yönelik tedavilere dirençli hale geldiğinde, 26 yaşındaki Lisa Rosendahl’ın doktorları ona yaşaması için sadece birkaç ay verdi. 17 Ocak’ta eLife dergisinde yayınlanan bir makalede, Rosendahl hastalığını stabilize eden ve yaşamının niceliğini ve kalitesini artıracak yeni bir ilaç kombinasyonu tarif edildi: Tedavisine anti-sıtma ilacı klorokin ilavesi Rosendahl’ın kanser hücrelerinin sahip olduğu önemli bir işlemi durdurdu Tedaviye direnmek için kullanıyor ve kanserini daha önce çalışmayı bırakmış olan hedef tedaviye yeniden duyarlı hale getiriyor. Rosendahl’ın yanı sıra, iki diğer beyin kanseri hastası kombinasyonla tedavi edildi ve her ikisi de benzer şekilde dramatik bir iyileşme gösterdi.
Lisa, “21 yaşındayken beynimde büyük bir kütle buldum ve hemen rezeke ettirdim, kanser için test ettiler ve pozitif çıktılar” diyor.
“Lisa çok yaşamak için güçlü bir iradeye sahip genç bir yetişkindi.Ama yüksek riskli, agresif bir glioblastom idi ve bu işe başladığımız zaman ki halihazırda her şeyi denemişti, bu nüfus için hayatta kalma oranları kasvetle … Mucizevi bir şekilde, Dört hafta sonra ayakta durabilir ve kolları, bacakları ve ellerini daha iyi kullanmış olur “diyor. araştırmacı, Jean Mulcahy-Levy
Bu sıtma uyuşturucusunun, klorokin’in yenilikçi, etiket dışı kullanımının arkasındaki bilim, büyük oranda, Mulcahy-Levy’nin doktora sonrası bir çalışan olarak çalıştığı CU Kanser Merkezi’nin müdür yardımcısı Andrew Thorburn’un laboratuvarında inşa edildi. Thorburn’un laboratuvarı, otofaji adı verilen hücresel bir işlemi inceler. Otofaji, “kendi yemek yiyen” Yunan’dan, otofagozom adı verilen hücre organellerinin ekstra veya tehlikeli materyali kapsadığı ve atılması için hücrenin lizozomlarına nakledildiği bir süreçtir. Aslında, otofajinin ilk açıklaması, keşfedici Yoshinori Ohsumi için 2016 Nobel Tıbbı veya Fizyoloji Ödülü kazanmıştır.
Otofaj, bir Lego kitini parçalamak gibi, gereksiz hücresel bileşenleri, düşük enerjili hayatta kalma zamanlarında veya zehirlerden ve patojenlerden (diğer kullanımların yanı sıra) güvence altına alacak şekilde enerji veya protein yapı taşlarına ayırır. Ne yazık ki, bazı kanserler kendilerini tedavilerden uzak tutmak için otofajiyi kullanmaktadırlar.
“Benim ilk laboratuar çalışmalarım hayal kırıklığı yaratıyordu: Otofaji inhibisyonunun pediatrik beyin tümörleri üzerinde çok fazla etkisi olduğu görünmüyordu, fakat bunun sonucunda bunun hiçbir etki olmadığını gördük – tümörlerin alt grupları vardı. Hangi inhibisyonun etkili olduğunu “belirtti.
Mulcahy-Levy’nin Thorburn’la yaptığı çalışmalar (diğerlerinin yanı sıra) BRAF geninde mutasyona neden olan kanserlerin ve özellikle BRAFV600E adlı mutasyona sahip kanserlerin otofajiye bağımlı olduğunu gösterdi. Bu mutasyonun ilk kez anlatıldığı melanoma’ya ek olarak, epiteloid glioblastomaların özellikle BRAFV600E mutasyonu taşımaları muhtemeldir.
Bu yeni anlayışla Mulcahy-Levy, Thorburn’un temel bilim laboratuarı ve onkolog Nicholas Foreman, MD, CU Kanser Merkezi araştırmacısı ve çocuk nöro-onkolojisinin yaratıcısı Colorado Çocuk Hastanesi’nde klinik uygulama arasında önemli bir bağlantı haline geldi. Lisa’nın özen.
Birçok ameliyattan, radyasyon tedavisinden ve kemoterapiden sonra Lisa, ilk önce BRAF + melanoma tedavisi için geliştirilmiş vermurafenib’i başlatmış ve şu anda pediyatrik beyin tümörlerinde test edilmekte. Lisa’nın uyuşturucu üzerindeki deneyimi, kontrol döneminden sonra BRAF inhibitörleri olan vemurafenib ile tedavi edilen BRAF + kanserli hastalarda tipikti; kanser, büyümesini ve hayatta kalmasını sağlamak için ek genetik mekanizmalar geliştirdi ve başlangıçtaki ilaçtan ilerleyebiliyor.
Bu noktada, umut vadeden bir strateji, yeni genetik bağımlılıkları öngörmek ve / veya test etmek ve daha sonra yeni bağımlılığı başka bir hedefe yönelik terapiyle tedavi etmektir. Örneğin, BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen bir çok BRAF + kanseri, direncini arttıran KRAS, NRAS, EGFR veya PTEN değişiklikleri geliştirir ve bu “kaçış yollarının” çoğunu hedef alan tedaviler mevcuttur. Bununla birlikte, bazı kanserler çoklu direnç mekanizmaları geliştirir ve bazıları o kadar çabucak gelişir ki, doğru, bir sonraki hedefli muamele ile bu değişimlerin öncesinde kalmak zor olabilir.
Mulcahy-Levy, “Parmaklarını baraja atan oğlanın hikayesi” diyor. “Sonunda bütün delikleri tıkayamazsın.”
Grup, bu moleküler kötülük yerine, yeni bitmeyen mutasyon dizisi dışında hücresel mekanizmaları keşfetmeyi seçti.
“Klinik öncesi ve klinik deneyim, mutlaka, tümör hücrelerinin, burada hedeflenen BRAF yolu gibi mutasyona uğramış kinaz yolaklarının inhibisyonu boyunca hızla geliştiğini gösteriyor” diye yazdı. Bununla birlikte, sonuçlarımıza dayanarak, üzerinde aynı tümör hücrelerinin dayandığı tamamen farklı bir hücresel işlemi, yani otofajiyi hedefleyerek bu direncin üstesinden gelmenin ve böylece etkili tümör kontrolünü yeniden tesis etmenin uygulanabilir olduğunu varsayacağız. ”
Başka bir deyişle, Lisa Rosendahl’ın tümörünün BRAFV600E mutasyonu için pozitif olduğunu ve bunun özellikle otofajiye bağımlı olarak tümörü işaretlediğini ve ayrıca geleneksel seçeneklerin ve hatta klinik araştırmaların mevcut olmadığını bildiğini bilerek, grup Rosendahl ve babası ile çalıştı , Greg, otofaji önleyici ilaç olan klorokini tedavisine eklemek için kullandı.
Greg Rosendahl, “Eylül 2015’te, daha önce hedeflenen ilaçlar artık çalışmıyor” diyor. “Doktorlar Lisa’ya yaşamak için 12 aydan kısa süre verdiler, tüm kuzenlerimizi Alaska’ya son yolculuk için aldık, sonra klorokin de dahil olmak üzere bu yeni kombinasyonu bulduk” dedi.
Vemurafenib başlangıçta Lisa’nın kanserini hayatta kalma devrini aştı. Daha sonra kanser kendine geri kazandırmak için otofajiyi kullanmayı öğrendi. Şimdi klorokin ile birlikte otofaji yaparak, vemurafenib tekrar çalışmaya başladı.
Lisa “Benim kanserim daha da küçüldü, bu benim için mükemmel” dedi.
“Üç hastayı kombinasyon ile tedavi ettik ve üçü de klinik yarar sağlıyor Gerçekten heyecan verici – bazen deneysel bir tedaviyle bu tür bir tepkiyi görmüyorsunuz.Diğer bir hastada Lisa’ya ek olarak başka bir hasta kombinasyonda Mulcahy-Levy, “Bir buçuk yıl üniversitedeydi, mükemmelleşti ve harika bir genç yetişkine büyüdü, bu onu bu kombinasyona sokmazsak olmazdı” diyor Mulcahy-Levy.
Lisa kısa süre önce yeni bir tekerlekli sandalye satın aldı, böylece alışveriş merkezinden daha fazla zaman geçirebildi. Ayrıca gıda kamyonu bulunan yakındaki bir parkı ziyaret etmesini kolaylaştırmak için bir handikap çıkartması için başvuruda bulundu. Mulcahy-Levy, “Dışarı çıkmak ve daha fazlasını yapmak istiyor, yaşadığı şeyin iyi bir yaşam kalitesi olmaya devam ediyor” dedi.
Bu sonuçlarla birlikte hastalarda yapılan araştırmalar, hedef ilaçlara otofaji inhibisyonunun eklenmesinin glioblastomun ötesinde ve sadece BRAF + kanserlerinin ötesine yarar sağlayabileceğini ima etmektedir. Çünkü klorokin zaten bir FDA onayı aldı
Kaynak: Tıkla Colorado Anschutz Tıp Fakültesi
Bu makaleyi 6 dakikada okuyabilirsiniz.
Moleküler Biyoloji ve Genetik
