İşitme kaybının neredeyse yarısı genetik nedenlerden kaynaklanmaktadır. Araştırmacılar, bu kaybın önüne geçmek için bir hayvan modelinde gen düzenlemeyi başarıyla gerçekleştirdiler.
İşitme kaybı insanlardaki en yaygın duyu kaybı şeklidir ve vakaların neredeyse yarısında bu sorun genetik nedenlerden kaynaklanmaktadır.
Şimdi, Harvard Tıp Fakültesi, MIT Broad Enstitüsü ve Harvard, Massachusetts Göz ve Kulak, Harvard Üniversitesi ve Howard Hughes Tıp Enstitüsü’nden araştırmacılar tarafından yönetilen bir takım, insanlarda genetik olan ilerleyici sağırlığın fare modelinde işitme kaybını önlemek için gen düzenleme sistemini başarıyla kullandı. .
Ekibin deneyleri ve bulguları, Nature ‘da yayınlanmıştır.
Yaklaşım bir CRISPR-Cas9 gen-düzenleme proteini kompleksini doğrudan saç hücreleri olarak bilinen iç kulaktaki ses algılama hücrelerine gönderiyor. Burada moleküler bir neşter gibi davranarak hücrelerin ölmesine neden olacak bir mutasyonu onarıyor. İş, genetik işitme kaybının ilerlemesini durdurmak için bir genom düzenleme proteininin ilgili hücrelere doğrudan aktarıldığı ilk zamanı temsil ediyor.
David Liu“Bu genetik işitme kayıplarını altta yatan genetik varyantı bozarak çözmeye çalışmak için bir genom düzenleme stratejisi geliştirmeye karar verdik”
“Bu strateji insanlarda, bir terapi gelişimi gösterebilmek için bir sürü ek iş gerekmektedir, ancak tedavinin hayvan modellerinde bazı işitme olaylarını korumasından memnunuz ve heyecanlıyız.” dedi.
Saç hücreleri, ses dalgalarının mekanik titreşimlerini, beyin tarafından yorumlanabilen elektrik sinyallerine dönüştüren uzmanlaşmış iç kulak hücreleridir. Genetik işitme kaybının nedeni, saç hücrelerinin hatalı biçimlendirilmiş toksik bir protein üretmesine neden olan, zamanla biriken ve sonunda hücreyi öldüren TMC1 adlı bir genin tek harflik bir mutasyonudur. Bu mutasyona uğrayan insanlar ve fareler, gençlik döneminde ilerleyici işitme kaybına uğrar ve sonunda sağırlaşırlar.
Bir fare kokleasının konfokal mikroskobu görüntüleri; Yeşil saç hücreleri. TMC1 mutasyonu olan bir fare ile tedavi edilmemiş bir kohlea, saç hücre kaybını gösteriyor (solda). Aynı fare ile tedavi edilen kokleanın saç hücresi korunmasını (sağda) gösterilmesi. Resim: Gao ve ark./Nature 2017
Mutasyona uğratılmış TMC1 geni, normal diziden yalnızca tek bir genetik kod harfine göre farklılık gösterdiğinden Cas9, genin işlevsel kopyasını kesmekten veya devre dışı bırakmaktan kaçınmak için mutasyon geçiren geni yüksek hassasiyetle hedeflemelidir.
Ekip, düzenleme hassasiyetini artırmaya yönelik bu çalışmayı 2014’de yayınlanan daha önceki çalışmaları üzerine kuru.
CRISPR-Cas9’u gen düzenleme için kullanırken, araştırmacılar genellikle Cas9 kompleksini kodlayan DNA’yı bir hücreye yerleştirdiler ve hücrenin kendi makinesini kullanmasına izin verdiler.
Ancak Liu ve meslektaşları daha önce, Cas9 gen düzenleme kompleksinin doğrudan lipitlerin zarfında paketlenmiş bir hücreye gönderilmesi durumunda düzenlemenin daha kesin olduğunu gösterdi. Cas9’un kendisi hızlıca düşer ve benzer yani, “hedef dışı” DNA ipliklerini düzenlemeye başlamadan önce kesin hedefini ilk önce keser. Başka bir deyişle, bir protein kompleksi olarak verildiğinde, genellikle bu hataları yapma şansı kalmadan parçalanır.
Yazar Zheng-Yi Chen, “Kullandığımız strateji baskın genetik işitme kaybını hedeflemede özellikle etkili oldu” dedi. “İnsanlarda baskın işitme kaybı genellikle geç başlangıçlı ve ilerici olarak ortaya çıkıyor ve bu nedenle müdahale için değerli bir zaman penceresi sunuyoruz. Lokal iç kulak iletimiyle elde edilen terapötik etki de potansiyel riskleri azaltmada önemli bir avantaj sağlıyor “dedi.
Araştırmacılar yöntemi progresif işitme kaybı fare modelinde mutasyon geçirmiş bir TMC1 geniyle test ettiler. Tedavi edilmeden bırakıldığında, fareler dört haftalık bir süre boyunca işitme kaybına ve sekiz yaşta tam işitme kaybına maruz kalırlar. Ekip, gene-editing karışımını genetik olarak derin işitme kaybına mahkum edilen yeni doğmuş farelerin iç kulaklarına enjekte etti.
Tedavi edilen fareler, tedavi edilmemiş fareler ile karşılaştırıldığında işitmelerinin önemli bir miktarını korudular. Dört haftada,işlem uygulanmamış fareler yaklaşık olarak 80 desibelden başlamak üzere ölçülebilen bir beyin sapı tepkisine, bir çöp toplama veya yüksek radyo frekansına sahipti. Bununla birlikte, muamele edilen fareler sesin yaklaşık 65 desibelden başlayıp yaklaşık olarak tipik bir konuşmanın hacmine yanıt verdi.
Fizyolojik ölçümler, saç hücrelerinin, tedavi edilen hayvanların iç kulaklarında daha yüksek bir oranda hayatta kaldıklarını gösterdi. Genetik dizilim, düzenlenmiş hücreler arasında TMC1’in mutasyona uğratılmış kopyasının zamanın yüzde 94’ünde başarılı bir şekilde bozulduğunu gösterdi. Sekizinci haftada, tedavi edilen fareler aniden yüksek sese karşı içgüdüsel fiziksel irkilme tepkilerini de korudu. Tedavi edilmeyen fareler yanıt vermedi.
Konstantina Stankoviç, “Bu, ilerleyici saç hücre kaybıyla karakterize otozomal dominant işitme kaybı türü için DNA içermeyen, virüssüz genom düzenleme stratejisinin fizibilitesini gösteren heyecan verici bir çalışmadır” dedi. Göz ve Kulak, çalışmaya dahil değildi. “Genetik sağırlığı tedavi etmek için araç kutusunun genişletilmesi büyük önem taşıyor”
Ekip, genetik ilerleyici işitme kaybının daha büyük hayvan modellerinde tedaviyi geliştirmeyi planlıyor.
Liu, “Bu sonuçlar, genetik işitme kaybının bir alt türü için bir tedavinin potansiyel gelişimini bildiriyor ancak yöntemin güvenli ve etkili olduğundan emin olmak, insan çalışmalarına yaklaşmaya başlamadan önce kritik öneme sahip” dedi. “Ayrıca bu çalışma ileriye doğru gittikçe işitme engelliler topluluğunda kültürel düşüncelerin önemini ve dikkatini de sürdüreceğiz” dedi.
Kaynaklar ve İleri Okuma:
https://hms.harvard.edu/news/disruptive-therapy?utm_source=facebook&utm_medium=social&utm_campaign=hms-facebook-general
Bu makaleyi 5 dakikada okuyabilirsiniz.
Moleküler Biyoloji ve Genetik
Ne anlatmak istediğini anlayabilseydim. Kendimi çok cahil hissediyorum. 🙂 İşitme kaybı derken otoksleroz(Kulak kiraçlenmesi) tedavisi mi?
Çok güzel bir çalışma 😀